1981. május 20-án született Baszkföldön, San Sebastian-ban, de már 10 éves kora óta a Real Madrid kapusa. Fiatal korától kezdve sikeres pályafutás az övé, 15 esztendősen például a híres bolíviai Tahuichi Futballakadémián tornát nyert csapat tagja volt. Két évvel később, 1997 nyarán a spanyol U17-es válogatottal Európa Bajnoki címet szerzett, majd a korosztályos világbajnokságon bronzérmes lett, s őt választották meg a torna legjobb kapusának. Még csak 16 esztendős múlt, amikor már klubja felnőtt csapatában is bemutatkozott, mégpedig nem akárhol: a Bajnokok Ligájában. A madridiak két kapusa, Bodo Illgner és Santiago Canizares ugyanis éppen sérüléssel bajlódott, így Casillas pályára léphetett a Rosemborg elleni találkozón. Ezt követően visszatért a Real C csapatába, de a korosztályos válogatottnak tagja maradt, és 1999-ben junior-világbajnokságot nyert a spanyol nemzeti 11-el. A Primiera División-ban 1999 novemberében mutatkozott be, miután az edző, John Toshack elégedetlen volt másik két kapusával, Illgner-rel, illetve Albano Bizzarrival. Cassilas megállta a helyét, így ő lett a Real első számú hálóőre, és ilyen minőségben 2000-ben Bajnokok Ligáját nyert, és bemutatkozhatott a nagyválogatottban is. Abban az évben ő kapta meg az Európa legjobb 21 éven aluli labdarúgójának járó Bravo-díjat. 2001-02-es idény első felében még alapember volt a madridiaknál, de tavasszal César kiszorította őt. Cassilas ennek ellenére válogatott kerettag maradt, és a BL-döntőben csereként beállva bizonyította, hogy semmit sem felejtett tudásából: parádés védésekkel akadályozta meg a hajrában a Bayer Levergusen egyenlítését, így elévülhetetlen érdemeket szerzett a királyi gárda kilencedik BEK, illetve BL-győzelmében. A fináléban nyújtott teljesítményével végleg meggyőzte Vicente del Bosqué-t, hogy ő a Real legjobb kapusa, amit a következő idényben is számos alkalommal bizonyított. Pedig volt dolga bőven, hiszen a fehérek védelme nem mindig állt a helyzet magaslatán, de Cassilas rendre kisegítette társait, s nem kis része volt csapata bajnoki címében. A Bajnokok Ligájában sem lehetett rá panasz, a Mancheste United elleni párviadalt például a szakértők szerint a két kapus közötti különbség döntötte el a spanyolok javára. Ami a válogatottat illeti, a nemzeti csapatból végképp kiszorította Canizarest, és ma már ő számít a hispan gárda első számú portásának: mindegyik Eb-selejtezőn és a 2004-es Európa-bajnokság spanyol mérkőzésein ő védett. Cassilas elképesztő teljesítményt nyújtott a legutóbbi szezonban is, az, hogy a királyi gárda a pocsék rajtot követően meg tudta szerezni az ezüstérmet, nem kis részben neki volt köszönhető.